注：本平臺為第三方資訊平臺，不是院校官方，網(wǎng)站內(nèi)所有信息只做參考，并不代表院校官方，招生信息以官方最新信息為準，如果不知怎么找官方，可以咨詢在線客服尋求幫助。

　　工學院席建忠課題組在人鼠肝癌致病異同機理方面取得研究進展

　　2016年3月18日，北京大學工學院席建忠">席建忠課題組在國際著名期刊Nature Communications上發(fā)表了題為“Differential TGFβ Pathway Targeting by miR-122 in Humans and Mice affects Liver Cancer Metastasis” 的論文。

　　該工作首次報道了一種全新的miRNA作用靶位點的“非典型、信號通路保守”進化模式：在脊椎動物中，保守的miRNA對重要的信號通路的作用是一致的，但作用的靶點卻在不同物種中有差異。進一步利用高通量實驗方法證實這種“miRNA—靶基因”進化模式在自然界是普遍存在的。論文還揭示了肝臟特有的miRNA-122分子在人鼠中分別調控TGFβ信號通路中的不同靶基因，這是導致人、鼠肝癌發(fā)病不同后果的主要原因。

　　原發(fā)性肝癌是全球五大常見癌癥之一，是癌癥死亡的第二大原因。miRNA-122是肝臟特異表達的內(nèi)源小RNA分子，在維持正常肝臟的生理功能、調節(jié)膽固醇的合成等方面具有重要作用，同時與人肝癌轉移和生存期降低有密切的相關性。席建忠">席建忠課題組深入分析前人研究結果時，發(fā)現(xiàn)miR-122表達量降低的小鼠沒有發(fā)展成肝癌，甚至miR-122完全失活的小鼠也很少能發(fā)生肝癌的轉移。這些結果與人類的臨床結果存在著明顯的矛盾。

　　人們普遍認為miRNA的調控位點在生物進化過程中具有保守性，特別是像TGFβ1、TGFβR1等這些重要基因，它們的蛋白序列在脊椎動物中幾乎完全一致。經(jīng)過研究，席建忠">席建忠課題組發(fā)現(xiàn)并證實：1、在人類肝細胞中，miRNA-122直接作用于TGFβ1基因，從而控制后者的表達量，而在小鼠肝細胞中，miRNA-122卻直接調控TGFβ1的受體基因(TGFβR1)的表達量;2、這種調控方式進化上存在一定的規(guī)律，即，在靈長類動物中，miR-122作用于TGFβ1基因，在豬、小鼠、大鼠等其它物種中，則作用于TGFβR1基因;3、在正常肝臟細胞中，無論miR-122抑制TGFβ1還是TGFβR1，對 TGFβ1信號通路的下游作用是一致的;但是當肝臟失去正常功能，miR-122 表達量下調，人和靈長類動物的肝臟中TGFβ1表達量會上升，而小鼠等動物肝臟中上升的是TGFβR1的表達量，二者對肝癌微環(huán)境有明顯的不同作用，導致肝腫瘤惡性程度有很大差異。

　　這一發(fā)現(xiàn)為在人類和小鼠中觀察到不同的肝癌病理表現(xiàn)提供了一個合理的解釋。更重要的是，美國加州一家生物公司(Santaris Pharma)正在開展一項臨床2期試驗，試圖通過沉默miR-122來抑制丙肝病毒。席建忠">席建忠課題組的這項工作表明，降低miR-122將導致TGFβ1上升，有可能會產(chǎn)生一系列不良后果。此外，先前大量的研究已經(jīng)表明，TGFβ1表達量還與免疫反應、代謝綜合征、肝臟疾病、心臟病等生理病理過程存在密切關系。因此，這項工作也為深入研究肝臟疾病與心血管等疾病的相關性，特別是為這些疾病的治療提供了全新的思路。

　　利用自主開發(fā)的自組裝芯片技術(Nature Communications 2011 & Nature Cell Biology 2012)，席建忠">席建忠課題組還對人和小鼠中序列保守的260余條miRNA基因進行了大規(guī)模靶位點篩選，在HGF/HGFR、FGF/FGFR、TGFβ1/TGFβ1R等多個信號通路的重要基因中，同樣發(fā)現(xiàn)大量 “種屬依賴”的miRNA靶點“配體-受體互換模式”。課題組還發(fā)現(xiàn)miRNA調控的靶基因在不同物種中有較大的差異，暗示著基于傳統(tǒng)小鼠等動物模型獲得的miRNA功能并不一定能真實反應人類miRNA調控功能的情況。

　　這些成果使人們進一步認識了miRNA調控基因表達過程的復雜性和重要性，對重新審視了miRNA在發(fā)育、腫瘤等過程中的生理、病理作用，具有重要的學術意義。

　　該工作的第一作者是尹申意。范宇、張函槊、趙志華等學生為工作的順利完成做出重要貢獻。通訊作者是工學院席建忠">席建忠教授。席建忠">席建忠還是分子醫(yī)學所、天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室的兼職教授。北京大學生命科學院陸劍研究員、軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所楊曉教授等參與了研究。此外，該項工作得到了北京大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室、生物膜及膜生物工程國家重點實驗室及國家自然科學基金、科技部等基金委的資助。

免責聲明：本站所提供的內(nèi)容均來源于網(wǎng)友提供或網(wǎng)絡搜集，由本站編輯整理，僅供個人研究、交流學習使用，不涉及商業(yè)盈利目的。如涉及版權問題，請聯(lián)系本站管理員予以更改或刪除。